Fuente: Revista EXACTAmente Año 2 - Nº 3 - Agosto 1995
 

¿Qué es la Crotoxina?

LA CROTOXINA ES UNA ENZIMA QUE CATALIZA LA HIDROLISIS DE LOS FOSFOLIPIDOS QUE SON LOS PRINCIPALES COMPONENTES ESTRUCTURALES DE LAS MEMBRANAS CELULARES. EN CONDICIONES FISIOLOGICAS EXISTE COMO UN HETERODIMERO CONSTITUIDO POR DOS SUBUNIDADES PROTEICAS: UNA, DENOMINADA CROTOXINA B, ES LA PORTADORA DE LA ACTIVIDAD DE FOSFOLIPASA. LA OTRA LLAMADA CROTOXINA A SE UNE A LA ANTERIOR E IMPIDE LA EXPRESION DE ESTA ACTIVIDAD. LAS SUBUNIDADES SE SEPARAN EN LA ZONA EN QUE EL NERVIO MOTOR SE UNE AL MUSCULO ESQUELETICO. AL HACERLO PERMITEN QUE LA ACTIVIDAD DE FOSFOLIPASA SE MANIFIESTE Y SE DAÑEN ASI LAS MEMBRANAS DE LA UNION NEUROMUSCULAR. ESTO IMPIDE QUE EL IMPULSO NERVIOSO ACTIVE LA CONTRACCION MUSCULAR CON LA CONSIGUIENTE APARICION DE PARALISIS. CUANDO ESTA AFECTA A LOS MUSCULOS RESPIRATORIOS CONDUCE A LA MUERTE POR ASFIXIA. SE PODRIA POSTULAR QUE LA CROTOXINA TENDRIA UNA ACCION ANTITUMORAL SI SE DISOCIARA EN LA SUPERFICIE DE LA CELULA TUMORAL A CONCENTRACIONES MUCHO MAS BAJAS QUE LAS NECESARIAS PARA DAÑAR OTRAS CELULAS, AFECTANDO DE ESE MODO SELECTIVAMENTE LAS CELULAS CANCEROSAS SIN PERJUDICAR A LAS NORMALES. SIN EMBARGO, NO EXISTE EVIDENCIA A FAVOR DE ESTA HIPOTESIS.

El affaire de la crotoxina constituye una buena ilustración de los efectos que el pensamiento mágico puede tener sobre sociedades como nuestra, en las que la ciencia y sus instituciones no son parte importante ni respetada de la cosa pública. El caso, en su evolución presente, señala los riesgos que corren las instituciones de la ciencia cuando están conducidas por personas sin vinculación con el quehacer científico, que actúan con la complicidad de investigadores que no temen violar los principios de la vida académica debido a la impunidad tan típica de la actividad pública de nuestros días.

La historia de la crotoxina reconoce tres etapas. La primera se extiende desde julio de 1986 hasta fines de ese año y está documentada en las informaciones que tanto el CONICET como el Ministerio de Salud y Acción Social fueron haciendo conocer a la opinión pública (una buena recopilación de estas se puede encontrar en el artículo "Crotoxina" de Rafael Braun publicado en "Ciencia Hoy", Nº 4, pág. 70-73, 1989). La segunda se inició a fines de 1989 con el anuncio de Raúl Matera, entonces secretario de la SECyT, de que reabriría las investigaciones sobre el tema. La tercera es la actual, y coincide con las declaraciones de Domingo Liotta y con la repatriación y reincorporación a la Carrera de Investigador Científico de Juan Carlos Vidal. Sobre estas dos últimas etapas muy poco se ha hecho público, de modo que casi todo lo que las rodea es conjetural.

Un mito argentino

La idea de que la crotoxina fue "inventada" o "creada" por el investigador argentino Juan Carlos Vidal constituye un mito firmemente arraigado en la sociedad argentina (... un titular de primera página del diario "Crónica" proclamaba hace unos meses: "Han amenazado de muerte al creador de la Crotoxina"...) La realidad es diferente: la crotoxina fue descubierta y cristalizada en 1938 por K. Slotta y H. Fraenkel-Conrat. Es uno de los componentes principales del veneno de la serpiente cascabel sudamericana. Sus propiedades fueron estudiadas por muchos investigadores y tanto ellas como los métodos para su obtención y purificación son de dominio público. La crotoxina figura en los catálogos de las empresas proveedoras de productos químicos para los laboratorios de investigación. No existe impedimento o prohibición alguna para su uso en la investigación. Su aplicación en medicina humana no está autorizada. Para ello se requeriría la demostración de su eficacia y la correspondiente autorización de las autoridades sanitarias. Estos requisitos no se habían cumplido cuando el asunto tomó estado público en 1986 y tampoco parecen haberse cumplido ahora.

En 1986 Juan Carlos Vidal no trabajaba en temas vinculados al cáncer sino que era un conocido y respetado investigador en el campo de los lípidos de las membranas celulares y de las fosfolipasas. En ninguno de sus informes existía referencia a la utilización de la crotoxina como droga contra el cáncer. Cuando el asunto tomó estado público en julio de 1986, Vidal se encontraba residiendo en la Universidad de Chicago trabajando en un proyecto titulado "Structure Function Studies of Presynptic Neurotoxins" cuyo propósito era entender la acción tóxica de la crotoxina con el objetivo de proporcionar una base racional para el diseño de antídotos que evitaran o curaran sus efectos. Para estas investigaciones se había solicitado financiación al ejército de los Estados Unidos. La ausencia de información sobre propiedades antitumorales de la crotoxina en los informes de Vidal es uno de los aspectos más curiosos en la historia de esta sustancia. ¿Por qué un científico que gozaba de respeto y reconocimiento no pidió financiación para probar una hipótesis que extendía al cáncer sus estudios sobre lípidos y fosfolipasas?

Tratamiento en humanos

Sin embargo, a partir de 1986, ya se estaba suministrando crotoxina a enfermos de cáncer que la buscaban en el Instituto de Neurobiología, uno de los lugares de trabajo de Vidal. En julio de 1986, cuando Vidal se encontraba en Chicago realizando las investigaciones descriptas arriba, Juan H. Tramezzani, director del Instituto de Neurobiología, decide suspender el suministro de crotoxina a los pacientes. Esto produjo dos efectos. Por un lado los médicos clínicos a cargo directo del ensayo (Carlos Coni Molina, Guillermo Hernández Plata y Luis Costa), concurrieron al CONICET a denunciar la actitud de Tramezzani. Lo hicieron en el convencimiento de que el ensayo contaba con el auspicio del CONICET. Por este motivo entregaron al organismo toda la información que disponían, lo que fue extremadamente útil en las posteriores indagaciones sobre el asunto. Simultáneamente, hicieron pública la denuncia en los medios de difusión masiva. Éstos rápidamente lo convirtieron en noticia que ocupó por meses la primera plana de los medios. En ese entonces, el mensaje que el público recibió fue que se había descubierto en Argentina una sustancia que curaba el cáncer. Esta afirmación se fundamentaba básicamente en testimonios personales de gente que manifestaba que luego de ser tratada con crotoxina su dolencia se había atenuado o desaparecido. Es primordial señalar este aspecto debido a que en etapas posteriores de la historia la fuerza de los hechos hizo modificar gradualmente los argumentos y la crotoxina se fue transformando, o en una sustancia que mejoraba la calidad de vida de los pacientes terminales, o como se lo se dice ahora en un coadyudante útil de los tratamientos convencionales. De este modo el CONICET y en particular quienes en ese tiempo formábamos parte de su comisión asesora en ciencias médicas, tuvimos que enfrentarnos súbitamente con el hecho de que fondos y personal de la Institución se estaban empleando para llevar a cabo clandestinamente un ensayo clínico no autorizado.

La formidable difusión pública del caso determinó que el Ministerio de Salud y Acción Social recibiera fuertes presiones para que autorizara, no sólo la continuación de la aplicación de la crotoxina a quienes ya la estaban recibiendo, sino también su suministro a todo aquel que la requiriese. Esta actitud tenía el apoyo de la mayor parte de la prensa y de muchos sectores políticos y sindicales. La decisión que tomó el Ministerio fue autorizar el uso del compuesto a los pacientes que habían iniciado aplicaciones con anterioridad y bajo exclusiva responsabilidad de ellos mismos. Esta decisión se basó en razones exclusivamente humanitarias. Si bien no fue cuestionada, la resolución ministerial carecía de sustento legal dado que la crotoxina no había pasado por las etapas necesarias para que se autorizara su ensayo clínico. El Ministerio condicionó la continuación de los tratamientos al control periódico de los pacientes por una Comisión de Oncólogos designada por él. Esta actitud tuvo una serie de consecuencias, quizá la más triste de ellas fue que algunos pacientes se enteraron de que tenían cáncer cuando la lista confidencial de los autorizados por el Ministerio fue publicada por un vespertino. La ejecución práctica de la medida proporcionó material a la prensa que concurría ávida a los exámenes periódicos que la comisión de oncólogos realizaba a los pacientes cuyo tratamiento había sido autorizado.

Estas notas rápidamente tomaron características de telenovela en episodios, que los sectores más sensacionalistas de la prensa dramatizaron como un desigual combate entre los propulsores de un nuevo tratamiento y un establishment frío e insensible defensor de los privilegios que le daba su acceso a la posibilidad de aplicar los tratamientos convencionales. La autorización del ensayo dio también lugar a la presentación de centenares de recursos de amparo por pacientes cancerosos solicitando ser incluidos en la lista de los autorizados a participar en el ensayo. Muchos de estos recursos fueron resueltos favorablemente en primera instancia pero ninguno prosperó en las instancias ulteriores, uno por lo menos llegó a la Corte Suprema donde fue rechazado.

Participación del CONICET

El ensayo clínico autorizado por el Ministerio de Salud y Acción Social no fue responsabilidad del CONICET. Este se limitó a participar en él incorporando a dos miembros de la Carrera del Investigador en la Comisión de Oncólogos y asegurando el suministro de crotoxina de calidad controlada. La acción inmediata del CONICET en ese período se concentró en analizar las evidencias científicas aportadas por quienes habían intervenido en el estudio clínico clandestino como aval del supuesto efecto antitumoral de la crotoxina. Las conclusiones a las que se arribó como consecuencia de estas indagaciones son de dominio público y están ampliamente documentadas. Describirlas en detalle excede el espacio disponible aquí (nuevamente remitimos al lector interesado al artículo de "Ciencia Hoy" citado más arriba).

Como ya se ha mencionado, en los informes reglamentarios presentados por Vidal y sus colaboradores como miembros de la carrera del investigador o como beneficiarios de subsidios del CONICET no existía ninguna referencia a hallazgos o estudios sobre los efectos antitumorales de la crotoxina.

En el momento de tomar estado publico el asunto, sus actores entregaron al CONICET y al Ministerio una monografía titulada "Complejo Crotoxina A Y B en el tratamiento del Cáncer" inscripta en el Registro de la Propiedad intelectual por Coni Molina, Hernández Plata, Costa y el propio Vidal, que en declaración jurada ratificó ser el autor de la parte referida a la investigación básica de la monografía. Esta fue la única información escrita disponible sobre el tema.

Información fraguada

Del material escrito presentado, como de los testimonios ofrecidos por los participantes directos tanto al CONICET como durante los juicios de amparo ya mencionados, surgió que no existían evidencias experimentales que justificaran efectos antitumorales de la crotoxina, que no se habían realizado ninguno de los estudios que se exigen para la realización de un ensayo clínico y, lo que es más grave, que mucho de lo que se había presentado como evidencia de estudios preclínicos era información fraguada y que los pacientes estaban siendo engañados en lo que se refería a la naturaleza del ensayo.

Estas afirmaciones se pueden sintetizar en los siguientes hechos:

· Las nueve imágenes fotomicrográficas presentadas en la monografía con la intención de demostrar efectos de dosis bajas de crotoxina sobre células tumorales fueron fraguadas. Estas imágenes están extraídas del libro de Anthony T. Tu (profesor de Bioquímica y Anatomía de la Colorado State University) titulado Venoms Chemistry and Molecular Biology capítulo 19 páginas 301-320, John Wiley & Sons, USA, 1 977. Los efectos que el Dr. Tu muestra en las figuras no corresponden a acciones de la crotoxina sobre células tumorales sino a efectos de venenos de otras serpientes sobre células normales.

· Los pacientes creían recibir una solución pura del complejo crotoxina A y B. En realidad recibían dos frascos, el primero contenía una solución de veneno entero de cobra (Naja naja siamensis) y el segundo una solución de crotoxina contaminada con otros componentes del veneno de la cascabel.

· Los pacientes eran engañados al firmar un formulario de consentimiento por el cual aceptaban recibir crotoxina A y B (y no la mezcla de sustancias mencionada en el párrafo anterior) con el agravante de que dicho formulario era falso ya que poseía un membrete de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, que no había tenido participación alguna en los ensayos.

La demostración de estas irregularidades corrió en paralelo con la comprobación por parte de la Comisión de Oncólogos del Ministerio de Salud y Acción Social de la ineficacia de la crotoxina en el ensayo clínico. Esto último dio lugar a que este Ministerio diera terminado el ensayo y prohibiera el uso de la crotoxina como medicamento. Después de estos episodios el tema fue lentamente desapareciendo de los medios. Vidal, luego de una breve estadía en Argentina, retornó a los Estados Unidos. El CONICET inició juicio penal a Vidal y la Facultad de Farmacia y Bioquímica, por pedido de su Departamento de Química Biológica, solicito al rectorado de la UBA la iniciación de juicio académico. Ninguna de estas acciones dieron lugar a sanciones. El tribunal académico de la UBA en dictamen dividido devolvió el expediente al Consejo Superior El juicio penal sobreseyó a Vidal en primera instancia y no fue apelado por el CONICET Ambos hechos transcurrieron ya durante la gestión de Raúl Matera al frente de la SECyT.

Aparte de estas acciones y en vista a la expectativa pública creada, el CONICET comisionó a grupos de oncólogos experimentales del Instituto Campomar del Instituto de Biología y Medicina Experimental y del Instituto Roffo una serie de investigaciones destinadas a estudiar si el producto suministrado a los pacientes destruía o detenía el crecimiento de células provenientes de cánceres humanos o de tumores de ratones, tanto en cultivo como en animales de experimentación. Las conclusiones se publicaron en el número de noviembre de 1988 de la revista "Medicina" órgano de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica. Los resultados obtenidos fueron uniformemente negativos. También se señaló que no se detectaron alteraciones en el peso, el nivel de alimentación o el comportamiento de los animales tratados, hecho que parecía excluir también efectos indirectos sobre el estado general de los animales portadores de los tumores.

Reflexiones

Como testigo directo de las acciones transcurridas en 1986/87 desearía en este punto del relato formular las siguientes reflexiones personales.

· Las autoridades del CONICET y de la SECyT de ese entonces actuaron respetando con estrictez los principios de la conducta científica y nunca cedieron a presiones de otro tipo.

· Prácticamente ninguna de las instituciones que deberían velar por la buena práctica de las ciencias médicas en el país se sintió obligada a opinar sobre el tema. Es así como permanecieron calladas la Academia Nacional de Medicina y la mayor parte de sociedades científicas y profesionales vinculadas con la práctica médica.

· A nivel de los medios masivos de comunicación, el pensamiento mágico, en general, triunfó sobre la presentación de evidencias razonadas. El ejemplo más claro de ello lo constituye la falta de eco que tuvo la difusión de la noticia de que las evidencias experimentales sobre la acción antitumoral de la crotoxina en células en cultivo estaban fraguadas.

El asunto crotoxina tuvo un transitorio renacimiento a mediados de 1989 en los inicios de la gestión de Raúl Matera al frente de la SECyT. El Dr. Matera volvió a encargar a otros grupos el repetir los estudios en células en cultivo y en tumores en animales de experimentación. Los resultados fueron también negativos y el asunto se abandonó.

El segundo renacimiento del asunto ha transcurrido en estos meses con el anuncio del Dr. Liotta de la repatriación del Dr. Vidal y de la reiniciación de las investigaciones sobre efectos de la crotoxina en Argentina. El sustento dado por el Dr. Liotta para esta acción son la publicación de dos trabajos de los cuales Vidal es coautor y que aparecieron en 1993. Estos trabajos indican efectos tóxicos de la crotoxina en algunos sistemas tumorales experimentales. En sus referencias bibliográficas no se hace mención alguna a publicaciones previas, lo que prueba que cuando se anunció en 1986 el descubrimiento de una cura contra el cáncer no existía evidencia experimental que sustentara tamaña afirmación.

Declaración del Foro de Sociedades Científicas Argentinas

La reincorporación de Vidal a la Carrera del Investigador Científico y la decisión de reiniciar los estudios sobre la crotoxina se produce en un momento en que prácticamente el CONICET no dispone de recursos para financiar a los grupos de investigación existentes ni para incorporar nuevos investigadores. Esto motivó una declaración del Foro de Sociedades Científicas Argentinas que se hizo pública el 25 de junio del presente año y cuyos párrafos iniciales se transcriben a continuación:

"La decisión del Secretario de Ciencia y Tecnología Dr. Domingo Liotta de reabrir la cuestión de la crotoxina constituye un hecho de extrema gravedad institucional. Fue tomada haciendo caso omiso de las serias irregularidades que el propio CONICET en 1986 probó que habían rodeado al asunto y marginando la opinión de los organismos asesores del CONICET, cuyo público menosprecio por parte del Dr. Liotta dio lugar a la denuncia de los integrantes de la Comisión Asesora de Ciencias Médicas en una actitud que el Foro valora y apoya.

"La crisis generada en torno a este asunto es una consecuencia más de una gestión caracterizada por la arbitrariedad y por el desconocimiento de las normas más elementales de la vida académica. Los sistemáticos atropellos de los principios que deben regir la conducción de la actividad científica han conducido al colapso de la credibilidad y a la quiebra financiera del CONICET Esto coloca en serio riesgo la investigación científica en nuestra país y, en consecuencia, su participación en la creación de conocimiento."

"El CONICET dispone para 1995 de 188 millones de pesos, esto es, dieciocho millones menos que en el año 1994. No más que el 7 % de este monto se podrá aplicar a los gastos de investigación, el resto está destinado a gastos de personal y de mantenimiento. Esto implica la paralización de los programas de repatriación de científicos, de incorporación de nuevos investigadores y de financiación de proyectos de investigación. Por lo tanto, una serie de decisiones desatinadas han convertido al CONICET en una institución incapaz de proporcionar a su personal los recursos para que pueda, cumplir el papel para el cual fue creado."

El autor es Profesor Titular de Fisicoquímica Biológica. Se desempeña también como Secretario Ejecutivo del Foro de Sociedades Científicas Argentinas y como editor de la revista "Ciencia Hoy".